立体定向放射治疗(SBRT)有出色的肿瘤局部控制率，但对于某些肿瘤位置，可能使附近的危及器官(OAR)暴露在过量的照射总量下。基于质子的SBRT可更好地保护OAR，但仍需要一定的治疗边界，因此限制了临床使用。FLASH治疗的剂量、平均剂量率(DADR)和平均剂量传能线密度(LETd)都会影响生物反应。在发表在红皮书International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics上的一篇研究中，埃默里大学的研究人员开发了一个集成物理优化(IPO)框架，可最大限度地减少患者治疗计划中的OAR，为患者特定脊形滤波器和质子点阵图的设计提供多种解决方案。
大多数质子治疗系统可以使用穿过患者的高能传输束流实现FLASH，并在整个路径中沉积剂量，但会消除质子治疗在布拉格峰高剂量的主要优势。以超高剂量率进行照射的FLASH放疗可以进一步减少OAR。为了提高FLASH剂量率下的适形性，研究人员提出，患者特异性脊形滤波器可以提供与传统调强质子治疗(IMPT)相似的剂量分布。
将脊形滤波器与射程补偿器结合，再加上一个锯齿形引脚阵列，可将250 MeV束流的布拉格峰扩展到覆盖特定束流的计划靶区体积。研究团队还开发了逆向计划软件来勾画患者特定过滤器的引脚位置，并使用基于Geant4的蒙特卡罗模拟来提供剂量和LET影响矩阵。
FLASH质子优化图。左图：稀疏脊形滤波器设计；右图：稀疏脊形滤波器和规则脊形滤波器之间的剂量平均剂量率(DADR)差异
研究人员用IPO-IMPT框架为3例肺癌患者制定了治疗计划，将临床靶体积计划为50 Gy(5分次，每分次10 Gy)的剂量，最大剂量为62.5 Gy。根据优先考虑的参数，旨在增加FLASH覆盖率和减少LETd，同时保持靶区剂量。
患者1中央型肺癌，肺部肿瘤位于中央，靠近心脏，OAR是心脏和肺。对于这种情况，研究人员制定了一个单束流IPO-IMPT计划，目的是保持靶区覆盖范围的同时，减少到达心脏的LETd。研究最后，IPO-IMPT计划显示出与传统IMPT计划相似的靶区覆盖范围，还显著降低了心脏的LETd。
使用常规脊形滤波器分析患者1的治疗计划。(A-C)IMPT的剂量、DADR和LETd；(D-F)IPO-IMPT的剂量、DADR和LETd
患者2肺右下叶有1个转移性肿瘤病灶，患者3隆突下淋巴结有1个肿瘤病灶。这2例病例中，食管也属于OAR。对于IPO-IMPT和IMPT，食管评估剂量达到40 Gy/s的FLASH阈值。对于患者2，IPO-IMPT略微降低了心脏和食管的LETd，增加了心脏的FLASH覆盖。
基于IPO-IMPT框架设计的常规脊形过滤器，通过减少LET和增加FLASH覆盖范围有选择地保留OAR。省略一些引脚的稀疏脊形过滤器可进一步增加OAR保护。移除特定位置的过滤器引脚可提供更高的质子通量，而其余引脚仍可提供足够的靶区覆盖率。对于患者1，研究人员生成了一个具有稀疏脊形滤波器和多束流的IPO-IMPT计划。与使用常规脊形过滤器的IMPT计划进行比较，结果表明这两种计划的靶区覆盖率都较好，很好控制了最大剂量；稀疏脊形滤波器分别增加了心脏和肺部FLASH剂量率体积达到31%和50%。稀疏脊形滤波器提供了实现IPO-IMPT框架全部潜力的灵活性。例如，可以针对个别患者定制引脚移除水平。50%的引脚移除阈值为患者1的大体积肿瘤提供了合理的结果，而患者2和3的靶区较小，适宜选择30%的阈值，基于稀疏脊形过滤器的计划增加了食管的 DADR，同时保持了肿瘤覆盖率。最后，研究为了验证脊形过滤器组件(过滤器引脚和补偿器)是否可以提供预测的剂量，3D打印了患者专用的脊形过滤器，提供了旨在统一靶区剂量的治疗计划，并使用电离室阵列进行剂量测量。绝对剂量的总伽马通过率为92.9%，超过了90%的标准患者通过，表明该组件可以提供临床上可接受的剂量分布。该团队希望能进一步开发用于此类应用的软件。研究证明了使用IPO-IMPT框架完成FLASH SBRT的可行性，同时考虑了剂量、DADR和LETd，这种新方法将有助于以FLASH超高速率为临床前研究和临床研究递送具有适形性的质子照射野。
